Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ提高tau介导的晚期记忆缺陷

阿尔茨海默病（AD）是最少用的痴呆症，其特征是细胞外斑块含有淀粉样肽β（Aβ）和由神经系统tau肽包含的细胞内镜像。尽管我们对疾病机制的理解有所上升，但是通过类似物Aβ或其从淀粉样样前基底肽（APP）之中制品来治疗AD的新方法在大型临床试验之中不会轻微的益处。因此，最近对疾病机制和治疗发展的探寻主要比较大在tau。AD的各个方面可以在神经系统之中解读有机体APP的活基底假设之中顺利进行建模。APP遗传工程活基底表现为淀粉样斑块的顺利进行性岩层。

我们以前已经断言，碱基特异性tau一氧化时氮可以抑制淀粉样肽β（Aβ）其会的致癌信号。微管后有丝分裂原激活肽（MAP）蛋白激酶p38γ介导了苏氨酸-205（T205）上tau的碱基特异性一氧化时氮。使用性状治疗的新方法，我们利用这种神经保护措施机制来改善两种Aβ依靠的AD活基底假设在晚期思绪局限性阶段的思绪。tau之中类似物T205的微管后蛋白激酶p38γ活性的上升降低了有症状的Aβ所致的AD假设的思绪局限性。用野生型人tau或一氧化时氮局限性tau T205A顺利进行的重组科学研究声称，T205修饰对于p38γ的下游震荡至关重要，p38γ可以以防APP遗传工程活基底的思绪盲点。此外，对活基底Mapt性状之中T205密码子的性状组编辑声称，小分子tau之中的单侧氨基酸对APP遗传工程AD活基底的思绪局限性不具关键性的调节作用。在解读非致病性tau的tau遗传工程活基底假设之中，通过性状p38γ局限性消除p38γ活性的保护措施作用，使tau不具致癌，并导致有机体Aβ局限性时思绪基本功能受损。因此，我们认为，调节神经系统p38γ的活性是一种内在的tau持续性治疗新方法，可以增强晚期痴呆症患者的受损认知。

新方法：从额叶组织之中纯化时微管基底的新方法如前所述。简单地说，使用事先冷却的匀浆缓冲器在30 mg 组织/毫升的冰镇甘蔗PH之中光滑化时。通过离心（1400g，10min，4°C）清扫匀浆后，将颗粒再微粒在甘蔗PH之中并之后离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，之后离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将颗粒再微粒在甘蔗PH之中，分层并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet再微粒在5%的Ficoll之中，在13%的Ficoll上分层，在4°C下以45000g下离心45分钟。抽取图形（微管基底），在5%的Ficoll之中稀释，45°C下离心，抽取上清液（非微管）并在pH8PH之中灌入溶解并再微粒在pH8PH之中，从而包含粗的微管基底裂解物。在合成用于肽质印迹的样品此前，测定不同组分的肽质含量。

综上所述，我们的研究结果声称，通过微管后蛋白激酶p38γ类似物碱基特异性tau一氧化时氮是一种潜在的治疗新方法，可减轻现有Aβ其会的AD活基底假设的思绪盲点。通过性状治疗载基底上升p38γ的活性是安全的，并且不会倡导tau药理学彻底改变，包括在极高tau高度前提。最后，我们发现p38γ在缺乏极高Aβ高度的前提限制了tau持续性思绪细菌感染，支持p38γ对tau致癌的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).